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Ácidos biliares y pulmón: expectativas a tener en cuenta en la Covid-19 (II)

Los ácidos biliares son moléculas de señalización que mantienen la tolerancia inmunitaria, su descontrol amplifica la respuesta inflamatoria desde el sistema hepato-intestinal hacia otros órganos como el pulmón. Segunda parte de este estudio publicado en la Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas.

La disfunción hepática afecta estructuras anatomofuncionales de varios órganos e incrementa el riesgo de mortalidad por la citotoxicidad de los ácidos biliares. Para describir las posibles evidencias biomoleculares que pudieran respaldar a los ácidos biliares agentes proinflamatorios de las complicaciones respiratorias en la Covid-19, se presenta una revisión sistemática y crítica de lo publicado entre 1946-2021, sobre las acciones toxicas de los ácidos biliares en condiciones suprafisiológicas sobre el tejido alveolar.

Esto pudiera constituir el fundamento teórico que asocia la disfunción hepato-intestinal-ácidos biliares- daño alveolar en la Covid-19, y permitiría la hipótesis de considerar a los ácidos biliares constituyentes de un eje que transversaliza el proceso de la Covid-19, al participar activamente en sus estadios clínicos, y por ende ser agentes metabolomicos que amplifican o perpetúan la respuesta inflamatoria creada por el SARS-CoV2. Se recomiendan estudios clínicos para su confirmación en el progreso del síndrome de dificultad respiratoria aguda.

DESARROLLO

Aspectos metodológicos

El método consistió en una revisión sistemática, crítica y actualizada, en idioma español e inglés, de las evidencias en las bases de datos nacionales e internacionales como PubMed, Medline, Scielo, Lilacs, y Elservier, así como, de estudios de observación, caso control y metanálisis relacionados con ácidos biliares (AB) y daño del tejido pulmonar, desde el año 1947 hasta el 2020. Se utilizaron como criterios de selección un índice de materia médica y palabras clave.

La novedad de este artículo es brindar una visión holística de la posible participación de los ácidos biliares en la secuencia inflamatoria generada por el SARS-CoV2, en la Covid-19 y el síndrome de dificultada respiratoria aguda. En los últimos años, varios estudios demuestran que el receptor farnesoide X está ampliamente involucrado en la patogénesis de diversas enfermedades respiratorias, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el asma bronquial y la fibrosis pulmonar idiopática.

Además, otros trabajos confirman que este receptor regula la homeostasis de los ácidos biliares y ejercer sus efectos antiinflamatorios y antifibróticos en las vías respiratorias y los pulmones, por lo que se considera un objetivo potencial en la investigación de las entidades pulmonares. Sin embargo, no hay reportes que aborden de forma integral la participación de los ácidos biliares como molécula de señalización en ninguno de los estadios de la Covid-19, a pesar de lo referido.

De surgir nuevas evidencias de los proyectos que se desarrollen a partir de su determinación sérica o en heces, tendrán el sello de la ciencia cubana al enriquecer el marco teórico-conceptual de la patogenia de la enfermedad. Como resultado, se asentarían las bases en la prevención, control del síndrome de dificultad respiratoria aguda y la actualización de los protocolos de atención para la Covid-19.

Los ácidos biliares son moléculas de señalización, ligandos endógenos con diversas actividades biológicas en condiciones fisiológicas que desde el 2000, se les reconoce función reguladora del sistema inmunitario innato. De esta forma, acredita sus acciones antinflamatorias y proinflamatorias in vivo e in vitro en enfermedades hepato-bilio-intestinales con repercusión individual en órganos extradigestivos como pulmón, corazón, riñón, etc, y justifica su papel en el sostén de la tolerancia inmunitaria y metabólica en general.

Diversos estudios reportan que 50 por ciento de los pacientes en unidades intensivas con hepatopatías crónicas presentan niveles séricos altos de ácidos biliares, que en condiciones suprafisiológicas, interactúan con los receptores nucleares (farnesoide X: RFX) y el receptor acoplado a la proteína G de Takeda de membrana, factor de crecimiento epidérmico 5 (FTGR5) entre otros, ubicados en las membranas celulares de órganos extradigestivos, que unido a la actividad detergente de los ácidos biliares, ejercen su acción proinflamatoria, perpetúan y amplifican la respuesta inflamatoria de base, incrementando el riesgo de mortalidad.

Evidencias epidemiológicas y clínicas reportan una asociación entre enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades hepato-bilio-intestinales, que justifican su alta incidencia en neonatos, ancianos, longevos y embarazadas.(10) Las enfermedades hepato- bilio-intestinales constituyen uno de los factores predictivos de exacerbación de las EPOC que empeoran al asociarse a aspiración de reflujo biliar gastroesofágico y a las colestasis, donde los niveles séricos altos de ácidos biliares actúan como promotores de la amplificación de la respuesta inflamatoria, de la intolerancia inmunitaria de la lisis de los neumocitos y del fallo de la síntesis de surfactante.

Neumocito

Los Neumocitos tipo II son células cúbicas bajas, pequeñas, con microvellosidades apicales, que cubren un 60 por ciento de la superficie alveolar y un 5 por ciento del espacio alveolar. En su citoplasma existe abundante retículo endoplasmático rugoso y un gran aparato de Golgi.

Sus funciones se ejecutan en la interfase alveolar aire-líquido en condiciones fisiológicas, actuando como barrera citoprotectora e inmunorreguladora, sitios de síntesis, de secreción o exocitosis hacia la luz alveolar formando la membrana hialina y de degradación del surfactante.

Surfactante pulmonar

El surfactante pulmonar, es un complejo lipoproteico de fosfolípidos con 80 por ciento, dipalmitoil- fosfatidilcolina o dipalmitoil-lecitina (DFFC), lípidos neutrales en 8 por ciento con fosfatidilglicerol aniónico y proteínas en 10 por ciento de dos tipos, hidrofílico e hidrofóbico.

El fosfolípido más abundante en los alveolos es el dipalmitoil-fosfatidilcolina o dipalmitoil- lecitina. Por ser componentes anfipáticos estructurales de la membrana celular el surfactante pulmonar actúa como citoprotector del tejido pulmonar, pues opera como señalizador o activador de enzimas mitocondriales e impide la atelectasia al final de la fase de espiración de la respiración pulmonar. Al tiempo que ejerce un efecto inmunomodulador controla la síntesis de sustancias de señalización celular derivadas del ácido araquidónico tales como prostaglandinas, tromboxanos, factor activador de plaqueta, prostaciclina, leucotrienos.

Los lípidos neutrales actúan como citoprotectores e inmunorreguladores de los neumocitos II inhibiendo la expresión de la fosfolipasa A2, de manera que impiden la síntesis de metabolitos del ácido araquidónico mediadores importantes de la respuesta inflamatoria, inhiben la activación del factor nuclear kB relacionado con la regulación transcripcional de citocinas proinflamatorias en macrófagos alveolares y la actividad del ARN mensajero, controlando la tormenta de citocinas y de otros mediadores inflamatorios.

Las Proteínas del surfactante (PS) hidrófilicas, multiméricas y glicosiladas son la PS-A y PS-D, las cuales controlan la secreción y el reciclaje alveolar del surfactante, defienden al pulmón al unirse, aglutinar y opsonizar patógenos inhalados. Las hidrofóbicas, de bajo peso molecular son la PS-B y PS-C, que facilitan la extensión y adsorción del complejo lipoproteico de fosfolípidos (CLPFF) en la interfase aire-líquido. Ambas proteínas, mantienen una tolerancia inmunitaria pulmonar adecuada.

El surfactante pulmonar como agente tenso activo reduce la tensión superficial alveolar durante la espiración, evita el colapso alveolar y mejora la función pulmonar, expresadas en una adecuada expansión alveolar, ventilación/ perfusión, oxigenación, capacidad residual funcional, distensibilidad pulmonar y disminución del retroceso elástico del pulmón adecuado.

Asociado a ello tiene acción inmunorreguladora e inhibidora de los mediadores proinflamatorios como el óxido nítrico, la fosfolipasa A2 y el factor de necrosis tumoral. Funciones ejecutadas por las proteínas PS-A, B y C. La PS-C inhibe también la unión de los LPS (lipopolisacáridos) a macrófagos al unirse a la región A de estos, e interactuar con la molécula de adhesión CD14 del macrófago alveolar, acciones que justifican la acción inmunorreguladora del surfactante pulmonar.

Otras acciones adjudicadas al surfactante pulmonar son que reducen la expresión de moléculas de adhesión, de la molécula 1 de adhesión intracelular (en inglés ICAM-1 presente en las células endoteliales estimuladas por las citocinas), la inhibición de la producción de radicales libres por monocitos y neutrófilos y del sobrecrecimiento bacteriano y, en fin, todo lo descrito justifica la acción citoprotectora e inmunorreguladora del surfactante, clave en la integridad funcional del pulmón.

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